Термические реакции покровных тканей при воздействии емкостно-резистивной монополярной RF 448 Indiba: повышение, понижение и удержание тепла. Проспективное рандомизированное перекрестное исследование у здоровых взрослых участников

В терапии тепловое воздействие зачастую используется как способ облегчить боль и воспаление, а также потенциально улучшить заживление тканей. Считается, что в основе теплового воздействия на боль и восстановление тканей лежат различные физиологические механизмы, в том числе, помимо прочего, изменения, возникающие в результате увеличения кровотока, поглощения кислорода и скорости химических реакций. С терапевтической точки зрения повышение температуры ткани более чем на 1°С помогает снять легкое воспаление, повышение на 2-3°С способно уменьшить боль и мышечный спазм, а повышение на 3-4°С может вызвать изменения в растяжимости ткани [3,4]. Повышение температуры в подобном диапазоне, используемое в клинической терапевтической практике, это лишь «легкая гипертермия», в то время как многие другие инвазивные и цитотоксические медицинские процедуры (например, радиочастотная абляция) вызывают значительно более высокое повышение.

Средства электрофизического воздействия в радиочастотном диапазоне применяются в терапевтической практике для теплового воздействия различной степени с первых десятилетий прошлого века [5]. Электромагнитная энергия, передаваемая подобными устройствами, вызывает нагрев тканей в результате колебания и трения заряженных молекул (таких как белки и ионы). Величина повышения температуры сама по себе зависит от электрических свойств тканей и скорости поглощения энергии (удельный коэффициент поглощения – SAR) [1,6].

Одна из технологий электрофизического воздействия, направленная на вызов легкой гипертермии, известная как длинноволновая диатермия (которая использовала радиочастотные поля в диапазоне 0,5–1 МГц) устарела еще в 1950-х годах из-за ограничений практического характера и серьезных помех, которые она вызывала в средствах связи и вещания [7]. Большее распространение в современной терапевтической практике получила коротковолновая терапия (SWT) (известная также как коротковолновая диатермия или SWD), в которой обычно используются токи с частотой 27,12 МГц, и микроволновая терапия (также известная как микроволновая диатермия или MWD), в которой используются токи с частотой до 2,45 ГГц. Однако сейчас во многих странах микроволновая терапия используется все реже [8,9].

При коротковолновой терапии существует 2 режима воздействия: непрерывный (CSWT) и импульсный (PSWT). Непрерывный (CSWT) широко использовался врачами-клиницистами начиная с 1930-х годов, однако последнее время стал менее популярным в западных странах и применяется намного реже [8,10]. Как и во время микроволновой терапии, в непрерывном режиме КВ-терапии (CSWT) обычно вызывается относительно более высокий нагрев тканей по сравнению с импульсным режимом (PSWT), поскольку более низкий нагрев не обеспечивает необходимого «термического вымывания» участков кожи во время сеансов терапии [1]. Снижение популярности КВ-терапии в непрерывном режиме воздействия (CSWT) частично связано с «веяниями моды», а не с одной только публикацией данных, учитывая наличие подтвержденных научно-экспериментальных доказательства в пользу применения CSWT [11].

Разработанный в 40-х годах прошлого века импульсный метод PSWT напротив с тех пор стал более популярным и до сих пор широко используется [8,10,12]. Большинство исследований биологического воздействия радиочастот направлено на изучение более высокого диапазона (микроволн), в особенности в таких областях, как мобильная телефония [13]. При этом, недавний обзор научной литературы, предпринятый авторами настоящего исследования, [14] показал, что РЧ, используемые в настоящее время в клинической терапевтической практике, находятся преимущественно в относительно более низком частотном диапазоне – 30 кГц-30 МГц и даже в большинстве случаев не выходят за рамки 10-30 МГц (в частности PSWT с частотой 27,12 МГц в качестве режима передачи) [8,10,11].

Несмотря на слабую изученность, средства электрофизического воздействия, работающие в значительно более низких радиочастотных диапазонах (< 1 МГц), также были замечены и использовались в клинической практике для вызова легкой гипертермии и другого физиологического воздействия [15-18]. Примером таких средств, используемых в настоящее время в терапевтической практике, является устройство для воздействия током емкостно-резистивной монополярной радиочастоты (CRMRF) равной 448 кГц. Целью настоящего исследования является изучение теплового ответа кожных покровов (тепловых эффектов) на чрескожное воздействие тока емкостно-резистивной монополярной радиочастоты в непрерывном режиме у здоровых взрослых пациентов.

Процедура выборки и распределение по группам

Для измерения массы тела, процентного содержания жира в организме, висцерального жира и индекса массы тела (ИМТ) участников применялся анализатор состава тела производства Omron Healthcare Europe B.V., Хофддорп, Нидерланды (Omron BF508). Для подачи звуковых сигналов длительностью 1 и 30 секунд с целью облегчения экспериментального процесса использовались соответственно электронный метроном (производства Seiko Instruments Inc., Токио, Япония) и компьютерный таймер. Контроль комнатной температуры и влажности осуществлялся с помощью электронного термогигрометра производства RS Components Pte Ltd., Сингапур (RS 212124).

В исследовании приняла участие когорта из 15 взрослых без симптомов (со слов самих участников), случайным образом отобранных из 27 000 сотрудников и студентов Университета Хартфордшира. Набор осуществлялся посредством электронных писем, рассылаемых по всему университету. Респондентов последовательно проверяли по критериям пригодности, и таким образом были набраны первые 15 подходящих участником (критерии пригодности более подробно представлены ниже). Все участники подписали осознанное согласие еще до начала исследования. Исследование было одобрено комитетом по этике в области здравоохранения и гуманитарных наук с делегированными полномочиями (HHSECDA) Университета Хартфордшира (номер протокола: HSK/PG/UH/00015). Каждый участник прошел два сеанса терапии – по одному в каждом из режимов ЕМК и РЕЗ, таким образом получились две отдельные группы терапии. Порядок посещения был рандомизирован путем сокрытия с применением электронно-генерируемой схемы рандомизации (IBM SPSS Statistics, версия 20) и скрыт от участников. Контрольных групп или групп плацебо не предусматривалось. Исходя из данных пилотных экспериментов между двумя сеансами предусматривался минимальный перерыв в 48 часов, чтобы избежать проявления остаточного воздействия первого сеанса во время второго. Каждый сеанс у каждого участника проходил в одно и то же время суток (± 1 час).

В конце эксперимента также проводились повторные измерения внутренней температуры тела, комнатной температуры и влажности. Кроме того, отдельно в течение короткого времени проводился второй эксперимент, направленный на картирование изменений температуры активных электродов, использованных для РЧ-воздействия, на различных этапах исследования в ответ на задаваемую интенсивность энергии емкостно-резистивной монополярной РЧ (выраженную в процентах). С этой целью выбирались три произвольных уровня интенсивности наряду с четвертым уровнем, представляющим собой усредненную пиковую мощность, достигаемую в каждом режиме во время главного эксперимента.

Анализ данных

Все данные прошли обработку и анализ с использованием Microsoft Office Excel (версия 2010, Microsoft Corporation) и IBM SPSS Statistics (версия 20) для Windows. Групповые данные сравнивались с использованием модели двустороннего дисперсионного анализа с повторными измерениями (ANOVA) с апостериорным сравнением по методу Бонферрони по показателям теплового ответа в емкостном и резистивном режимах в трех временных точках (исходное состояние, состояние сразу после терапии и состояние через 45 минут после терапии в период наблюдения). Статистическая значимость выставлялась на уровне p ≤ 0,05 (0,8 P, 95% ДИ).

Таблица 1. Демографические и усредненные (± СО) антропометрические данные 15 участников, прошедших локальное воздействие током емкостно-резистивной монополярной радиочастоты (CMRRF) равной 448 кГц.

Рисунок 3. (A) Средние значения термических ответов кожи на локализованное воздействие током емкостно-резистивной монополярной радиочастоты (CRMRF) равной 448 кГц в емкостном (ЕМК) и резистивном (РЕЗ) режимах. Отображаемые данные (исходное состояние, сразу после терапии и в течение 45 минут после терапии) получены по 15 участникам. *Статистически значимые отличия от исходного состояния (при p<0,05) (двусторонний дисперсионный анализ с повторными измерениями). (B) Индивидуальные значения термических ответов кожи на локализованное воздействие током емкостно-резистивной монополярной радиочастоты (CRMRF) равной 448 кГц в емкостном (ЕМК) и резистивном (РЕЗ) режимах (только участок воздействия). Отображаемые данные (исходное состояние, сразу после терапии и в течение 45 минут после терапии) получены по 15 участникам.

Существенной разницы между исходной температурой кожи в двух группах не наблюдалось. В целом, наблюдалась статистически значимая разница между характерами теплового ответа в емкостном и резистивном режимах (F (1, 14) = 16,639, p = 0,001), хотя максимальные значения температуры кожи на момент окончания терапии существенно не отличались. Наблюдаемое увеличение средней температуры кожи от исходного до максимума составило 11,1% в емкостном и 12,7% в резистивном режиме.

В обоих режимах, емкостном и резистивном, также наблюдалось хорошее удержание набранной температуры через 45 минут после терапии по сравнению с исходным состоянием (ЕМК: F (1, 14) = 8,690, р = 0,011; РЕЗ: F (1, 14) = 70,321, р<0,001). Однако процентная доля удержания температуры через 45 мин терапии в резистивном режиме была значительно выше, чем в емкостном режиме (соответственно 53,6% и 17,5%) (F (1, 14) = 36,173, p< 0,001).

Апостериорный анализ мощности с использованием ПО G*Power (версия 3.1) подтвердил фактическую мощность результатов, полученных дисперсионным анализом ANOVA, равную 1,0. Во всех группах значимых изменений в термическом ответе контрольного участка кожи, не подвергнутого воздействию, равно как и изменений внутренней температуры тела (барабанной перепонки) ни на каком этапе отмечено не было. Изменения температуры, зарегистрированные на двух активных электродах во время второго эксперимента, представлены в Таблице 3 .

Разбор результатов

На настоящий момент имеются обширные научные исследования, посвященные изучению термофизиологических эффектов воздействия токов РЧ на биологические системы. Большинство опубликованных исследований в этой области было проведено на лабораторных животных, с особым упором на грызунов. Существует устойчивое мнение, что эти мелкие млекопитающие представляют собой слабое подобие модели человека, поскольку их физиологические механизмы потери тепла ограничены, что затрудняет экстраполяцию результатов исследований на человека [6]. Так, грызуны (особенно мыши) обладают более высокой термонейтральной зоной - на уровне примерно 30 °C, тогда как у людей (в одежде) она находится на уровне 22-25 °C [19-21]. В настоящем эксперименте средняя (± СО) комнатная температура составляла 24,0 (± 0,8)°C в емкостном и 23,9 (± 1,2)°C в резистивном режиме. Оба значения попадают в диапазон термонейтральной зоны человека.

Вызов теплового ответа воздействием энергией в радиочастотном диапазоне на тело человека зависит от многих волновых параметров, таких как частота, интенсивность, продолжительность воздействия и площадь участка тела, на которую оказывается воздействие. Прогнозирование теплового ответа в клинических условиях на основе только существующих моделей является сложной задачей. Проведенная экспериментальная и теоретическая работа указывает на то, что при низких уровнях интенсивности «демодуляция» радиочастот целесообразна только на частотах намного ниже нескольких МГц. Другими словами, биологические системы не обладают возможностью эффективно «выпрямлять» РЧ-поля выше нескольких МГц так, чтобы они могли воздействовать на эндогенные поля организма и биологические процессы [13].

Рисунок 6. (A) Индивидуальные значения термических ответов кожи на локализованное воздействие током емкостно-резистивной монополярной радиочастоты (CRMRF) равной 448 кГц в емкостном (ЕМК) и резистивном (РЕЗ) режимах (только участок воздействия) в конкретный момент времени. Отображаемые данные (начало теплового ощущения, четко выраженное тепловое ощущение и температурный дискомфорт) получены по 15 участникам. (B) Индивидуальные значения термических ответов кожи на локализованное воздействие током емкостно-резистивной монополярной радиочастоты (CRMRF) равной 448 кГц в емкостном (ЕМК) и резистивном (РЕЗ) режимах (только участок воздействия) для конкретных значений энергии. Отображаемые данные (начало теплового ощущения, четко выраженное тепловое ощущение и температурный дискомфорт) получены по 15 участникам. (C) Индивидуальные значения термических ответов кожи на локализованное воздействие током емкостно-резистивной монополярной радиочастоты (CRMRF) равной 448 кГц в емкостном (ЕМК) и резистивном (РЕЗ) режимах (только участок воздействия) для конкретных значений (пиковой) мощности. Отображаемые данные (начало теплового ощущения, четко выраженное тепловое ощущение и температурный дискомфорт) получены по 15 участникам.

Степень проявления эффекта, вызываемого процедурами нагрева (средствами электрофизического воздействия), на физиологическом уровне зависит от типа энергии, передаваемой устройством, и от глубины проникновения энергии [23]. Так, считается, что воздействие током импульсной РЧ с большей вероятностью способно вызвать определенные биологические ответы, чем воздействие током непрерывной РЧ при той же средней плотности падающего импульса. Точно так же, если низкопроникающая ИК-энергия (не РЧ-диапазона) поглощается в самых поверхностных слоях кожи, что приводит к поверхностному нагреву, поглощение радиочастот будет иметь сложный комплексный характер и будет проходить на другой глубине [6], что может потенциально вызвать более глубокий нагрев и, следовательно, более глубокое воздействие. Хотя данное исследование и не ставило перед собой задачу измерения параметров глубинного нагрева, по сообщениям ряда других исследователей, глубинный нагрев может достигаться средствами электрофизиологического РЧ-воздействия, более эффективно вызывая при этом определенные физиологические эффекты, например, более эффективно увеличивая растяжимость тканей по сравнению с поверхностным нагревом [24,25].

Результаты настоящего исследования показывают существенные различия между характерами нагрева тканей в емкостном и резистивном режимах радиочастотной монополярной терапии по показаниям кожного термометра. В емкостном режиме ответы на всех трех тепловых стадиях (начало ощущения, четко выраженное ощущение и дискомфорт) достигались значительно быстрее, однако при этом набранная температура падала быстрее и удерживалась в меньшей степени, чем в резистивном режиме. При этом, в связи с отсутствием линейной зависимости между настройками интенсивности в двух режимах дальнейшее их сравнение становится проблематичным. Аналогичным образом отсутствие линейной зависимости затронуло бы и пиковую мощность, достигнутую на каждом временном этапе. Полученные индивидуальные данные (Рисунок 4B) говорят о том, что в любом режиме чем больше повышение температуры, вызванное нагревом, тем больше будет падение температуры на последующем этапе.

Как указывается, средняя (± СО) пиковая температура кожи составила 34,3 (± 1,6)°C в емкостном режиме и 35,0 (± 1,2)°C в резистивном режиме (Рисунок 3A). Самая высокая температура, зарегистрированная у кого-либо из конкретных участников, составила 37,4°C в емкостном и 37,0°C в резистивном режиме (Рисунок 3B). Сами по себе эти значения ниже или едва достигают внутренней температуры тела. Это означает, что в лучшем случае удается достичь только «легкой гипертермия» и исключительно по отношению к исходной температуре кожи, зарегистрированной на участке воздействия. Чтобы называться гипертермией, температура должна быть повышена до супрафизиологического уровня, то есть примерно до 40-45°C или даже выше в случае термической абляции. Как показали лабораторные исследования клеток, цитотоксические эффекты тепла и гибель клеток проявляются в диапазоне температур 40–55°C, при этом «точка перелома» наблюдается при температуре примерно 43°C [26-29].

Пиковые мощности, представленные в Таблице 2 и на Рисунке 6 (C), не всегда точно отражают мощность тока при емкостно-резистивной монополярной РЧ-терапии (CRMRF), необходимую для достижения трех временных точек при проведении обычного сеанса терапии, когда установленная терапевтическая доза может подаваться с самого начала. Они скорее обозначают пиковые мощности, которые могут быть достигнуты, если увеличивать интенсивность постепенно каждые 30 секунд, начиная с минимальной дозы. Среднее значение (± СО) средней мощности (СМ) («общая средняя мощность» воздействия на каждого участника в течение всего срока терапии), подаваемой для достижения стадий начала теплового ощущения, четко выраженного теплового ощущения и и температурного дискомфорта, составило соответственно 3,89 (± 0,99), 6,05 (± 1,36) и 11,70 (± 1,67) Вт в емкостном и 10,61 (± 3,78), 17,87 (± 5,36) и 28,74 (± 4,74) Вт в резистивном режиме.

Температура кожи на стадиях «начало теплового ощущения» и «ярко выраженное тепловое ощущение» не регистрировалась, так как это бы нарушило непрерывность терапии и задержало бы наступление последующей термической стадии в связи с «термическим вымыванием». Достигнутые в двух режимах пиковые температуры кожи существенно друг от друга не отличались, несмотря на нелинейность соответствующих настроек интенсивности. Тем не менее, если в емкостном режиме наблюдалось резкое снижение (средней) температуры кожи сразу после терапии, то в резистивном режиме в первые несколько минут после окончания терапии напротив наблюдалось повышение температуры. Маловероятно, что на столь разный характер тепловыделения могли повлиять настройки интенсивности.

В резистивном режиме удалось удержать более 60 % полученного тепла (в среднем (± СО) - 60,3 (± 34,5)%) на момент окончания 45-минутного периода наблюдения, ср. с 15 % (в среднем (± СО) - 15,5 (± 20,1)%) в емкостном режиме (Рисунок 4A). Температура контрольного участка, не подвергавшегося воздействию, и внутренняя температура тела не претерпели существенных изменений ни при одном из условий. Если тот факт, что внутренняя температура не изменилась, удивления не вызывает, поскольку местное воздействие радиочастотной энергии на внутреннюю температуру влиять не должно [6], результаты по контрольному участку все же противоречат эффекту «перекрестного действия» (нежелательный эффект, возникающий на соседнем участке, не подвергающемся воздействию), о котором сообщалось при применении коротковолновой терапии (SWT) [35]. Это может быть связано с потенциально более низким уровнем «рассеяния» волн при проведении емкостно-резистивной монополярной РЧ-терапии по сравнению с коротковолновым воздействием.

Таблица 3. Температура электрода (активного) на разных временных этапах и интенсивность воздействия во время проведения локализованной емкостно-резистивной монополярной РЧ-терапии (CRMRF) на частоте 448 кГц. Исследование проводилось с одним участником мужского пола в возрасте 37 лет (индекс массы тела - 23) при комнатной температуре 25°С и влажности 66%.

Как показано в Таблице 3 , температура активных электродов при той же интенсивности емкостно-резистивного монополярного РЧ-воздействия, что и в главном эксперименте, существенно не отличались от достигнутой пиковой температуры кожи. Пиковая температура электрода в резистивном режиме оставалась постоянно ниже, чем температура кожи, в то время как в емкостном режиме температура электрода незначительно увеличивалась, когда интенсивность воздействия поддерживалась в течение более длительного срока, что говорит о том, что повышение температуры кожи не было прямым результатом контактного нагревания горячим электродом, а скорее результатом взаимодействия РЧ с тканью.

Участники в большинстве случаев сообщали о более поверхностном «ощущении» нагревания в емкостном режиме, при этом нагревание ими ощущалось главным образом на коже внутри участка воздействия. Были сообщения о слабом ощущении тепла через коленный сустав или в икроножной мышце. При этом по сообщениям участников «ощущение» в резистивном режиме было более глубоким и однородным и также отдавалось в коленный сустава и голень.

Не следует забывать, что все утверждения о восприятии тепла глубинными тканями организма следует толковать с осторожностью, поскольку локализованное тепловое восприятие основано в первую очередь на ощущениях кожных рецепторов [2], и до сих пор есть некоторые разногласия относительно того, является ли тепловое восприятие глубинными тканями тепловым восприятием в чистом виде или его следует трактовать как ноцицепцию. На сегодняшний день научных доказательств существования субъективного восприятия температуры более глубинными тканями, такими как мышцы, недостаточно [38]. Есть вероятность существования механизма теплового восприятия на глубине, но он может существовать и только на подсознательном уровне, когда температура тканей находится в пределах примерно 25-41°С. Восприятие мышцами температуры, выходящей за пределы этого диапазона, по мнению некоторых ученых является менее сильным по сравнению с ноцицепцией. Кроме того, все еще под вопросом, могут ли ноцицепторы и другие прессорные и механочувствительные рецепторы в мышцах функционировать как периферийные органы чувств, вызывая у людей субъективные температурные ощущения [38,39].

Ощущение тепла в тканях зависит от характера передачи тепловой энергии (например, от изменения температурных условий, скорости изменения температуры) [1,2,6]. В связи с этим предполагается, что, хотя глубинный нагрев и мог иметь место в результате емкостно-резистивной монополярной РЧ-терапии, те различные ощущения нагрева, о которых сообщали участники исследования в емкостном и резистивном режимах, могут быть связаны с разницей в скорости и распределении температурных изменений в более поверхностных тканях, таких как кожа и подкожная фасция, где имеются терморецепторы.

Любую возможную вариабельность данных термического ответа тканей, наблюдаемую в настоящем исследовании между отдельными участниками, можно объяснить вариабельностью их антропометрических факторов. Хотя это и не входило в основные задачи исследования, была проанализирована корреляция между антропометрическими факторами и тепловыми ответами участников, что позволило оценить возможность прогнозирования тепловых ответов человека на основе его антропометрических и исходных данных, используя статистическую модель (линейной регрессии).

К потенциальным ограничениям настоящего исследования следует отнести невозможность отслеживания изменений температуры в глубинных тканях, несмотря на то, что по результатам было видно, что в более глубинных тканях могло происходить значительное поглощение тепла. В то время как подходящие неинвазивные методы измерения температуры в глубинных тканях авторам были недоступны, с инвазивными методами измерения температуры существует ряд потенциальных проблем. Так, в тех случаях, когда устройство регистрации температуры (термопары или термисторы) оставалось на месте регистрации во время воздействия током РЧ-диапазона (как в исследовании Такахаши и др. [45]), существовла большая вероятность того, что электромагнитное поле могло непосредственно нагреть измерительное устройство и тем самым вызвать более высокие температурные показания. Кроме того, инвазивная процедура вызывает в тканях воспалительную реакцию, которая может влиять на локальную физиологическую активность (например, на изменение кровотока на участке воздействия).

Неинвазивное измерение температуры в глубинных тканях с использованием таких методов, как магнитный резонанс (МР-термометрия) и ультразвук (УЗ-термометрия), получает все большее распространение и начинает активно применяться в таких областях, как термотерапия рака [48-51]. Подобные методы отличаются повышенной сложностью и выходят за рамки данного исследования. Тем не менее, в будущем следует приветствовать проведение подобных исследований с использованием комплексных неинвазивных систем измерения при изучении тепловых ответов более глубинных тканей на воздействие емкостно-резистивной монополярной РЧ-терапии.

Помимо температуры глубинных тканей в данном исследовании также не регистрировалась температура кожи на стадиях начала теплового ощущения и четко выраженного теплового ощущения. Принимая во внимание методологию, выбранную для проведения данного эксперименте, измерение и регистрация температуры без существенного влияния на непрерывность лечения в данном случае была бы затруднительна.

Аналогично, описанные здесь профили теплового ответа применимы только к размеру активных электродов (65 мм), используемых в данном эксперименте, по соображениям плотности электрического поля и к подвергнутому воздействию участку тела по анатомическим соображениям. Кроме того, на наступление термических стадий могли повлиять термические свойства токопроводящего крема и количество крема, оставшегося на участке воздействия к концу процедуры.

Еще одним ограничением, часто встречающимся в лабораторных исследованиях, является молодость и хорошее физическое здоровье участников, что ограничивает обобщаемость результатов. В данном исследовании, хотя участники и были физически здоровы и активны, для облегчения обобщаемости их возрастной диапазон (19-59 лет) был намеренно оставлен широким. В любом случае экстраполяция результатов на популяцию пациентов проблематична, поскольку их физиологические ответы будут отличаться из-за фоновой патологии.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить всех сотрудников и студентов Университета Хартфордшира, которые любезно вызвались принять участие в этом исследовании и провели несколько часов своего драгоценного времени в лаборатории.

Декларация интересов

Университет Хартфордшира получает отраслевое финансирование исследований, связанных с этой научно-исследовательской программой (Indiba SA). Отраслевые спонсоры не участвовали в планировании исследования, сборе данных, анализе данных и подготовке текста. Ответственность за содержание и составление данной статьи несут только ее авторы.